Realizado por: Dra. Elianca Vivas de Sotillet
El sistema Renina- angiotensina- aldosterona (SRAA) es indiscutiblemente uno de los sistemas vasoactivos endocrino, paracrino e intracrino más prominente, que orquesta procesos claves en la regulación fisiológica de la función neural, cardiovascular y renal. El SRAA se ha expandido a otros ejes bioquímicos y fisiológicos que están formados por una red compleja de interacción de péptidos reguladores y contrarreguladores, que actualmente cumplen roles e implicaciones terapéuticas. La enzima convertidora de angiotensina II (ECA2) es una enzima contrarreguladora que juega un papel fisiológico crucial del principal eje vasodepresor ECA2 /Angiotensina 1-7 (ANG (1-7))/ Receptor Mas, interviene en la degradación de la angiotensina II a ANG(1-7), un vasodilatador que confiere efectos cardioprotectores al oponerse a las acciones de la angiotensina II como lo son vasoconstricción, retención de sodio, respuesta inflamatoria y fibrosis, este efecto vasodilatador es mediado por la liberación de óxido nítrico (NO) y bradicinina endotelial. Así mismo se destaca el papel de este eje en la modulación de la expresión de citoquinas proinflamatorias como factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), interleucina 1(IL-1), interleucina 6(IL-6) y factor estimulante de colonias de granulocitos(G-CSF) en la fibrosis cardíaca, pulmonar, hipertensión pulmonar y remodelación vascular.
El Síndrome Respiratorio Agudo Severo por coronavirus (SARS-CoV-1) y SARS-CoV-2, que han sido responsables de la epidemia de SARS en 2002 a 2004 y de la más reciente pandemia de la enfermedad por coronavirus 2019 (Covid-19) se relaciona con el SRAA a través de la ECA2, molécula de superficie que tiene un amplio patrón de expresión en humanos a nivel de endotelio, miocardio, músculo liso arterial, epitelio del tracto respiratorio (células ciliadas y neumocitos tipo II), riñón, intestino delgado y médula ósea. El SARS-CoV-2 se une a la ECA2 para ingresar a la célula huésped a través de la proteína S (S1) que permite la fusión de membranas virales y celulares y facilita la entrada del virus al interior de la célula, posterior a la unión puede penetrar también a través de un mecanismo de endocitosis, lo cual resulta en la reducción de ECA2 en la superficie celular. Es posible que después de la transcripción las proteínas S se fusionen directamente en la membrana de la célula huésped y promueva directamente la infección de las células vecinas dando como resultado la formación de sincitios multinucleados lo cual permitiría al virus propagarse sin ser detectado o neutralizado por anticuerpos específicos de virus. Se ha descrito que el proceso de fusión y endocitosis también esté mediado por TNF-α dada que una de las características que intervienen en la patogénesis de la enfermedad es el desarrollo de altos niveles plasmáticos de citoquinas proinflamatorias (interleucina-2, interleucina-7, IL-6, G-CSF, IP10, y TNF-α) dando lugar a una tormenta de citoquinas observadas en un porcentaje de pacientes y probablemente relacionadas con la gravedad de la COVID -19.
La interacción entre los virus del SARS y ECA2 se ha propuesto como un factor potencial en su infectividad, lo cual ha generado controversias sobre la terapia antihipertensiva con inhibidores del SRAA. El SARS-COV-2 no solo entra a la célula a través de ECA2 sino que disminuye subsecuentemente su expresión de tal manera que no puede llevar a cabo su efecto protector como enzima contrarreguladora, este escenario podría intervenir como posible factor responsable del daño orgánico en COVID-19. Existe la hipótesis de que los inhibidores de la ECA(IECA) y los antagonistas de receptor de angiotensina II (ARA II) pueden aumentar la susceptibilidad a la enfermedad y tener peor pronóstico a través de la regulación positiva del receptor funcional del virus, ECA2; en este sentido, se han realizado diversas investigaciones de intervención con IECAS y ARA II en modelos animales que han mostrado resultados discordantes y por tanto no concluyentes, inclusive se ha planteado que en pacientes con enfermedades cardiovasculares el uso de IECAS y/o ARA II podría ser favorable como método para la regulación endógena y como un mecanismo compensatorio que proporciona soporte antiinflamatorio, antifibrótico y antitrombótico. Por ahora no está definida la influencia de los inhibidores del SRAA sobre la variación de la expresión/actividad del receptor y si realmente esta interacción puede afectar la gravedad de la infección o al contrario ejercer algún tipo de protección. En publicaciones recientes, el uso previo de IECAS/ ARA II en comparación con otros medicamentos antihipertensivos no se asoció significativamente con mortalidad o gravedad de pacientes con COVID-19, sin embargo, están en marcha otros estudios clínicos cuyo objetivo es evaluar las consecuencias y seguridad del bloqueo farmacológico del SRAA en la COVID-19.
En función de la evidencia disponible, las principales sociedades científicas entre ellas el Colegio Americano de Cardiología, Asociación Americana del Corazón, Sociedad Americana de Insuficiencia Cardiaca, Sociedad Europea de Hipertensión y la Sociedad Europea de Cardiología se han posicionado al respecto y han sugerido no interrumpir la terapia farmacológica con antagonistas del SRAA en pacientes que tienen indicaciones claras para su uso. Se necesitan más estudios aleatorizados a gran escala y con un adecuado diseño en humanos que demuestren fehacientemente la interacción única entre SARS-CoV-2 /red SRAA y exploren la influencia de la intervención farmacológica sobre el SRAA en COVID-19.
Bibliografía
- Muthiah Vaduganathan, M.D., M.P.H., Orly Vardeny, Pharm.D.Thomas Michel, M.D., Ph.D.,John J.V. McMurray, M.D., Marc A. Pfeffer, M.D. PhD., and Scott D. Solomon, M.D.Renin–Angiotensin–Aldosterone System Inhibitors in Patients with Covid-19. n engl j med. April 23, 2020. 382;17
- Deepak Atri, Hasan K. Siddiqi, Joshua P. Lang, Victor Nauffal, David A. Morrow and Erin A. Bohula. COVID-19 for the Cardiologist Basic Virology, Epidemiology, Cardiac Manifestations, and Potential Therapeutic Strategies. JACC: Basic to translational Science.Volume 5,Issue 5,May 2020DOI: 10.1016/j.jacbts.2020.04.00
- Xiao C. Li,*, Jianfeng Zhang,*, Jia L. Zhuo. The vasoprotective axes of the renin-angiotensin system:
Physiological relevance and therapeutic implications in cardiovascular, hypertensive and kidney diseases. Pharmacol Res. 2017 November; 125(Pt A): 21–38. doi:10.1016/j.phrs.2017.06.005.
- Agnieszka Brojakowska, BA, Jagat Narula, MD PhD, Rony Shimony, MD, JeffreyBander, MD. Clinical Implications of SARS-Cov2 Interaction with Renin Angiotensin System. JACC. April 2020 DOI: 10.1016/j.jacc.2020.04.028
- Emil L. Fosbøl, MD, PhD; Jawad H. Butt, MD; Lauge Østergaard, MD; Charlotte Andersson, MD, PhD; Christian Selmer, MD, PhD; Kristian Kragholm, MD, PhD; Morten Schou, MD, PhD; Matthew Phelps, MSc; Gunnar H. Gislason, MD, PhD; Association of Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitor or Angiotensin Receptor Blocker Use With COVID-19 Diagnosis and Mortality.JAMA. June 2020.doi:10.1001/jama.2020.11301