análisis del estudio REDUCE-IT.

En definitiva: ¿Pueden los ácidos grasos Ω 3 REDUCIR el riesgo cardiovascular?.

Un análisis del estudio REDUCE-IT.

Cardiovascular Risk Reduction with Icosapent Ethyl for Hypertriglyceridemia.
Deepak L. Bhatt, Gabriel Steg, Michael Miller, Eliot A. Brinton, Terry A. Jacobson, Steven B. Ketchum, Ralph T. Doyle, Rebecca A. Juliano, Lixia Jiao, Craig Granowitz, Jean‑Claude Tardif, Christie M. Ballantyne, for the REDUCE-IT Investigators. N Engl J Med. 2019 Jan 3;380(1):11-22)

Problema y pregunta del estudio: Los ácidos grasos Ω 3 (AGO3) son compuestos a los cuales se le describen una importante cantidad de efectos fisiológicos benéficos ( reducen triglicéridos (Tg), efectos antitrombóticos, antiinflamatorios, aumentan óxido nítrico, mejoran función endotelial) efectos que en teoría deberían contribuir a reducir eventos cardiovasculares (ECV). La evidencia antes del estudio Reduce-IT no lo ha demostrado, posibilidades: 1.) Dosis insuficientes, 2.) Pacientes inadecuados, 3.) Los AGO3 no tienen la capacidad de reducir ECV. Los investigadores del estudio REDUCE-IT se plantearon la siguiente pregunta: En pacientes con riesgo moderado a alto, que estén en tratamiento con Estatinas y con Colesterol LDL (C-LDL) en meta ( ≤70 mg/dl) pero que tengan Tg elevados ( ≥ 150 mg/dl) los AGO3 reducen riesgo CV ?.

Descripción del estudio: Estudio fase 3b, prospectivo, mulicéntrico, aleatorizado, doble ciego, placebo controlado.

Metodología y población: 8179 Pacientes con enfermedad cardiovascular establecida ( 70% de los pacientes) o diagnóstico de diabetes mellitus(DM) + 1 factor de riesgo adicional ( 30% de los pacientes) , que estén en tratamiento con Estatinas en meta de C-LDL ( valores entre 40 y 100 mg/dl) pero Con TG elevados ( valores entre 150-500 mg/dl ) se randomizaron 1:1 a recibir 2 Gramos BID de Icosapent ethyl o placebo de aceite mineral y fueron seguidos por 4.9 años en promedio. Punto final: Primario Muerte cardiovascular (MCV), infarto (IM), Ictus, Necesidad de revascularización, angina inestable. Secundario: MCV, IM e Ictus.

Resultados: El punto primario ocurrió en el 17,2% de los pacientes randomizados a AGO3 vs 22,0% en el grupo placebo (hazard ratio [HR] 0,75; intervalo de confianza 95% [IC] : 0,68-0,83; p < 0,001); por su parte el punto secundario ocurrió en el 11,2% del grupo AGO3 Vs 14,8% grupo placebo (HR 0,74; IC 95%: 0,65-0,83; p < 0,001). Las tasas de eventos isquémicos, incluida la muerte cardiovascular fueron analizadas jerárquicamente según diseño preestablecido , el resultado: Hubo significativamente menos eventos en el grupo AGO3 , (4,3% vs 5,2%; HR 0,80; IC 95%: 0,66-0,98; p = 0,03).

Conclusión: Comparado con placebo 4 gramos de IcosaPent Ethyl en pacientes con RCV moderado a alto, en tratamiento con estatinas pero con TG elevados reduce significativamente en un 25% el punto primario combinado: muerte CV, IM, Ictus, angina inestable, necesidad de revascularización y en 26% los eventos cardiovasculares mayores. Muerte CV, IM e Ictus.

Comentarios: Este pivotal estudio cambia la historia de los AGO3 en prevención CV, los estudios previos: recientemente ASCEND (1), antes ORIGIN (2), entre otros no habían logrado demostrar que estos compuestos redujeran ECV a pesar de que se les ha demostrado un sinfín de efectos en la pared vascular, en el perfil lipídico ( reducir Tg, reducir LDL tipo B, Elevar HDL, reducir remanentes de partículas ricas en Tg, reducir lipemia post prandial) , efectos antitrombóticos etc.

Esto había creado una justificada matriz de decepción acerca de la posibilidad de reducir ECV utilizando AGO3, Qué hace diferente a el estudio REDUCE-IT la realidad a diferencia de todos los estudios anteriores, es un tema de selección de pacientes y dosis, por ejemplo en el ASCEND(1) un estudio de prevención primaria, no había criterio de valores de Tg para incluir pacientes y la dosis fue 1 Gramo, en el ORIGIN(2) un estudio de prevención primaria no había criterio de valores de Tg y así uno por uno de los estudios previos. La misma conclusión fue la de un reciente meta análisis los AGO3 no reducen ECV (3), a esto habría que añadir, después del REDUCE-IT, en prevención primaria con riesgo bajo.

El REDUCE-IT por su parte es un estudio de pacientes con enfermedad establecida o con DM y factores de riesgo adicionales, es decir son pacientes de prevención seundaria o prevención primaria de riesgo elevado, además se definió la necesidad de estar tratados con estatinas, C-LDL promedio 70 mg /dl y Tg elevados valor promedio 216 mg/dl. La teoría detrás de este diseño es que los Tg elevados en paciente óptimamente tratados con Estatinas son causa de riesgo residual y bajarlos con una dosis adecuada y suficiente de AGO3 ( 4gr) reduce el RCV y efectivamente se comprobó, lo cual define con evidencia 1A a los pacientes que deben recibir esta estrategia farmacológica para reducir su riesgo residual: pacientes con riesgo moderado a alto, en tratamiento con dosis suficientes de Estatinas con C-LDL en meta pero que persistan con valores de Tg elevados, a estos pacientes debemos indicarles 4 Gr de AGO3 para reducir significativamente su riesgo residual.

Autor: Dr. Carlos Ignacio Ponte-Negretti.

Bibliografía:

1. The ASCEND Study Collaborative Group. Effects of n−3 fatty acid supplements in diabetes mellitus. N Engl J Med 2018; 379: 1540-50.
2.  The ORIGIN Trial Investigators. n−3 Fatty acids and cardiovascular outcomes in patients with dysglycemia. N Engl J Med 2012; 367: 309-18. 
3.  Aung T, Halsey J, Kromhout D, et al. Associations of omega-3 fatty acid supplement use with cardiovascular disease risks: meta-analysis of 10 trials involving 77 917 individuals. JAMA Cardiol 2018; 3: 225-34.