Autor: Rafael V. Ascanio M. Cardiólogo Clínico. Coordinador de la Unidad de Cuidados Coronarios. Centro Docente Cardiovascular Aragua.
La Fibrilación Auricular es una condición clínica de alta prevalencia, afectando a 33.5 millones de personas alrredor del mundo, su incidencia se incrementa con la edad y acarrea un importante riesgo para complicaciones trombo embolicas- ataque isquémico arterial cerebral y eventos sistémicos extra craneales- por lo cual es necesario mantener una profilaxis permanente con anticoagulantes orales; Por otra parte se estima que entre 20% a 40% de los pacientes con Fibrilación Auricular (FA) también presentan Cardiopatía Isquémica estable o aguda, como en el caso del 10% al 21% de los pacientes con Síndromes Coronarios Agudos (SCA) quienes se complican con esta arritmia1-2 ; Ya sea que estos reciban solo tratamiento médico o se les realice revascularización coronaria percutánea (PCI) con implantación de stent, estos pacientes requieren además terapia antiplaquetaria dual (TAPD) para la prevención de trombosis del stent o eventos isquémicos recurrentes3-4
Decidir el tratamiento antitrombotico óptimo para pacientes con FA y PCI con o sin un SCA es un reto que con frecuencia enfrentamos en la práctica clínica, pues la terapia antiplaquetaria dual aun cuando tiene firme evidencia de reducir eventos isquémicos o trombosis del stent es menos efectiva en disminuir la incidencia de eventos cardioembolicos cerebrales y por otra parte la combinación de un anticoagulante oral sea vitamina K dependiente o no y dos antiagregantes, la denominada triple terapia(TAT) teóricamente necesaria para reducir ambos riesgos, aumenta la posibilidad de sangramiento cuando se compara con el uso de solo anticoagulantes o antiagregantes plaquetarios; En el quehacer diario los clínicos recurrimos a las guías y estamentos de sociedades internacionales para manejar de manera optima a estos pacientes ,pero en este tema aun cuando existen varias publicadas desde al año 2014 y actualizadas recientemente 5-6-7-8 la evidencia que soportan sus recomendaciones hasta hace poco eran débiles e insuficientes.
Un numero de estudios clínicos observacionales y controlados/randomizados (RCTs)9-10-11-12 así como Metanalisis, publicados desde el año 2013 hasta el presente, que comparan seguridad y eficacia de distintos esquemas de tratamiento antitromboticos en este grupo de pacientes, demuestran una evidente superioridad en términos de disminución de hemorragias mayores o fatales con el uso de la terapia antitrombótica dual (DAT) pero no en eficacia pues todos estos estudios carecen de suficiente poder estadístico para arribar a conclusiones solidas al respecto6; La terapia antitrombótica dual consistió en la mayor parte de estos estudios en la combinación de un anticoagulante oral preferiblemente no Vitamina K dependiente a dosis estándar o reducida (Rivaroxaban,Dabigatran,Apixaban) y un inhibidor P2Y12 predominantemente Clopidogrel y se compararon tanto con pacientes recibiendo Anticoagulantes orales VKD y doble antiagregación o con grupos que no recibieron aspirina.
En el 2018 Golwala HB, Cannon CP y col 13, en una revisión sistemática y Metanalisis de cuatro estudios randomizados, 5317 pacientes, 57% con terapia antitrombótica dual(TAD), evidenciaron una reducción de 47% de sangramiento mayores y menores según escala TIMI cuando se compararon con aquellos que recibieron Triple Terapia ( 4.3% vs 9.0%;OR0.53,95% IC 0.36-0.85),sin diferencias en eventos cardiacos adversos mayores (MACE) ( 10.4% vs 10.0% OR 0.85 95% IC 0.48-1.29), igualmente concluyen que omitir aspirina resultaba en menos episodios de sangramiento mayores sin afectarse la eficacia ; Aun cuando este informe fue muy importante, ya que por primera vez analiza una importante cantidad de pacientes de los estudios Isar-triple10, Pionner-AF11, Rec-dual-PCI12, ,no permite la evaluación de diferencias en la poco frecuente pero importante complicación como lo es la trombosis de stent ni tampoco deja claro como afectaba la seguridad y eficacia los distintos tipos de anticoagulantes utilizados.
Este año, Lopes RD, Heizer G y col. Publican en el N Engl J Med. AUGUSTUS14, el cual constituye hasta ahora el estudio con mayor población estudiada, evaluando resultados de seguridad primordialmente en una población con la indicación de un anticoagulante por una FA y además un antiagregante plaquetario por una PCI o SCA ; 4614 pacientes fueron distribuidos al azar en un diseño factorial 2×2 para recibir Apixaban 5 mgs BID versus anticoagulantes VKD y Aspirina versus placebo, durante 6 meses, todos los pacientes recibieron un inhibidor P2Y12 principalmente Clopidogrel, 25% de los pacientes tenían un SCA y no recibieron tratamiento percutáneo (PCI), al final del seguimiento, el punto final primario del estudio( sangramiento mayor o clínicamente relevante definidos por la sociedad internacional de trombosis y hemostasis) fue reducido de manera significativa en el grupo de Apixaban en comparación con aquellos que recibieron anticoagulantes VKD (OR:0.69;95% IC:0.58-0.81;p<0.001) y muy importante los pacientes que recibieron aspirina con cualquiera de los anticoagulantes evaluados(triple terapia) reportaron un aumento del punto final explorado (OR: 1.89; 95% IC: 1.59 – 2.24; p < 0.001).por otra parte el riesgo de muerte y hospitalización fue menor en grupo de Apixaban vs AVKD ((OR: 0.83; 95% IC: 0.74 – 0.93; p ¼ 0.002),no se observaron diferencias en estas últimas variables según los pacientes recibieran o no aspirina; Es de resaltar del estudio que dado su diseño (Fig. 1) permite visualizar la contribución del anticoagulante directo y el no uso de la aspirina en la reducción del punto final primario (sangramiento) ,pero además ,enfatizamos en que un tercio de la población incluida fue manejado medicamente y por lo tanto nos deriva información para la práctica clínica en Venezuela donde la mayoría de los pacientes no son revascularizados percutáneamente(PCI) post un SCA; Pero, de nuevo este estudio no resuelve el punto de eficacia dado su insuficiente poder estadístico para evaluar diferencias de los eventos isquémicos de manera individual y ofrecer una repuesta concluyente.
Fig.1 Diseño y Resultados del Tratamiento en el estudio AUGUSTUS14.
En junio del presente año Lopes RD; Hong Hwanhee y col.15 Publican en Jama Cardiology un Bayesian network meta-analysis (NMA) donde además de incluir a la población analizada en el reporte de Golwala13 – excepto los del ISAR-TRIPLE- se suma la del Augustus, para un total de 10026 pacientes con el fin de comparar de manera simultánea la seguridad y eficacia de diferentes esquemas antitromboticos en esta población de alto riesgo. Los puntos primarios y secundarios de seguridad incluían: Sangramientos mayores, menores y la combinación de estos, según la escala TIMI y el punto primario de eficacia fue un compuesto de eventos cardiovasculares mayores (MACE) que consistían en Mortalidad Cardiovascular y de todas las causas, Infarto Agudo de Miocardio, Ictus cerebral isquémico y trombosis de Stent. Los autores concluyen que un esquema de tratamiento conformado por un anticoagulante directo y un Inhibidor 2PY12 (Clopidogrel) estuvo asociado con menor tasa de sangramientos al compararse con un esquema de un anticoagulante VKD más doble antiagregacion (TAT); Aquellos que no recibieron aspirina tenían menos sangramiento incluyendo hemorragia intracraneal sin diferencias significativas en MACE al compararlos con los que si la recibieron, concluyen los autores en que el régimen de un anticoagulante directo y clopidogrel es la elección preferida para tratar a esta grupo de paciente de alto riesgo y que la combinación de un AVKD y doble antiagregacion (TAT) debería ser evitada.
Los resultados de este último estudio parecieran indicar que no solo a la opción de la Tripe Terapia se le acerca su fin, sino que también la aspirina y los anticoagulantes Vitamina K dependiente compartirían este mismo destino, apoyando una corriente ya existente en la literatura científica pues recientes reportes y revisiones plantean estrategias libres de aspirina como una opción válida para la prevención de la enfermedad Cardiovascular y del Ictus Cerebral 16, sin embargo es prudente preguntarse si este análisis es suficiente evidencia para dejar sólidamente firme esta conducta terapéutica y nos respondemos con las mismas expresiones de los autores cuando reconocen que “aunque los NMA evitan las limitaciones de los metaanalisis simples, estos también son fuentes de errores que incluyen heterogeneidad en el diseño ,indicación ,tipo, dosis ,duración y seguimiento de la terapia antitrombotico el cual puede afectar la interpretación de nuestros resultados”
Conclusiones: En pacientes con Fibrilación Auricular y cardiopatía isquémica estable revascularizados endovascularmente o SCA con o sin intervención percutánea, está demostrada las ventajas en términos de seguridad de un anticoagulante preferiblemente directo y un solo antiagregante – clopidogrel de elección- (TAD); Permanece a dilucidarse las ventajas o no inferioridad de esta combinacion en términos de eficacia; En caso de pretender utilizarse la terapia antitrombótica triple (TAT), debe evaluarse con las escalas conocidas (CHA2DS2-VASc /HAS-BLED) el riesgo Tromboembólico y de sangramiento de manera individual e indicarla por el menor tiempo posible( 4 a 6 semanas) en aquellos pacientes de alto riesgo isquémico principalmente post PCI 5-17
Bibliografía
1. Chugh SS, Havmoeller R, Narayanan K, Singh D, Rienstra M, Benjamin EJ, Gillum RF, Kim YH, McAnulty JH Jr, Zheng ZJ, Forouzanfar MH, Naghavi M, Mensah GA,Ezzati M, Murray CJ. Worldwide epidemiology of Atrial fibrillation: a Global Burden of Disease 2010 Study. Circulation 2014;129:837–847
2. Lip G, Freedman B, De Caterina R, Potpara TS. Stroke prevention in atrial fibrillation: past, present and future. Comparing the guidelines and practical decision-making. Thromb Haemost 2017; 117:1230–9.
.
3. Michniewicz E, Mlodawska E, Lopatowska P,Tomaszuk-Kazberuk A, Malyszko J. Patients with Atrial fibrillation and coronary artery disease–double trouble. Adv Med Sci 2018; 63:30–5.
4. Capodanno D, Alfonso F, Levine GN, Valgimigli M, Angiolillo DJ. Dual antiplatelet therapy: appraisal of the ACC/AHA and ESC focused updates. J Am Coll Cardiol 018; 72:103–19.
5. January CT, Wann LS, Calkins H, et al. 2019AHA/ACC/HRS focused update of the 2014 AHA/ACC/HRS Guideline for the Management of Patients With Atrial Fibrillation. J Am Coll Cardiol.2019 Jan 21 [E-pub ahead of print].
6. Lip Gregory Y.H. Collet Jean-Philippe, Haude, Byrne Michael Robert, Eugene H. 2018 Joint European consensus document on the management of antithrombotic therapy in atrial fibrillation patients presenting with acute coronary syndrome and/or undergoing percutaneous cardiovascular interventions; Europace 2019;21:192–3.doi:10.1093/Europace /euy174
7. Valgimigli M, Bueno H, Byrne RA, et al. 2017ESC focused update on dual antiplatelet therapy in coronary artery disease developed in collaboration with EACTS. Eur Heart J 2018; 39:213–60.
8. Steffel J, Verhamme P, Potpara TS, et al. The 2018 European Heart Rhythm Association practical guide on the use of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation. Eur Heart J 2018; 39:1330–93.
9. DewildeWJM, Oirbans T, Verheugt FWA, et al; WOEST study investigators. Use of clopidogrel with or without aspirin in patients taking oral anticoagulant therapy and undergoing percutaneous coronary intervention: an open-label, randomized, controlled trial. Lancet. 2013; 381(9872):1107-1115. doi:10.1016/S0140-6736(12)62177-1
10. Fiedler KA, Maeng M, Mehilli J, Schulz-Schupke S, Byrne RA, Sibbing D,Hoppmann P, Schneider S, Fusaro M, Ott I, Kristensen SD, Ibrahim T, Massberg S, Schunkert H, Laugwitz KL, Kastrati A, Sarafoff N. Duration of triple therapy in patients requiring oral anticoagulation after drug-eluting stent implantation: the ISAR-TRIPLE Trial. J Am Coll Cardiol 2015; 65:1619–1629.
11. Gibson CM, Pinto DS, Chi G, Arbetter D, Yee M, Mehran R, Bode C, Halperin J,Verheugt FW, Wildgoose P, Burton P, van Eickels M, Korjian S, Daaboul Y, JainP, Lip GY, Cohen M, Peterson ED, Fox KA. Recurrent hospitalization among patients with Atrial fibrillation undergoing coronary stenting treated with 2 treatment strategies of rivaroxaban or a dose-adjusted oral vitamin K antagonist treatment strategy. Circulation 2017; 135:323–333.23.
12. Cannon CP, Bhatt DL, Oldgren J, Lip GYH, Ellis SG, Kimura T, Maeng M,Merkely B, Zeymer U, Gropper S, Nordaby M, Kleine E, Harper R, Manassie J,Januzzi JL, Ten Berg JM, Steg PG, Hohnloser SH. Dual antithrombotic therapy with dabigatran after PCI in Atrial fibrillation. N Engl J Med 2017;377:1513–1524
13. Golwala HB, Cannon CP, Steg PG, Doros G, Qamar A, Ellis SG et al. Safety and efficacy of dual vs. triple antithrombotic therapy in patients with atrial fibrillation following percutaneous coronary intervention: a systematic review and metaanalysis of randomized clinical trials. Eur Heart J 2018; 39:1726–35a.
14. Lopes RD, Heizer G, Aronson R, et al; AUGUSTUS. Investigators. Antithrombotic therapy after acute coronary syndrome or PCI in Atrial fibrillation Engl J Med. 2019; 380(16):1509-1524. doi:10.1056/NEJMoa1817083
15. Lopes RD, Ralf Hwanhee, Harskam E., et al. JAMA Cardiol. Doi:10.1001/jamacardio.2019.1880 published online June 19, 2019.
16. Capodanno Davide, Mehran Roxana, Valgimigl Marco, Baber Usman, et al. Aspirin- free strategies in cardiovascular disease and cardioembolic stroke prevention.Cardiol.rew.2018
17. Capodanno, Davide, Hube Kurt r, Mehran Roxana, Lip Gregory Y.H. et al. Management of Antithrombotic Therapy in Atrial Fibrillation Patients Undergoing PCI. J Am Coll Cardiol 2019;74:83–99