Farmacología y administración.
En la figura 21 [1], se muestran los datos más relevantes de la farmacología básica del los cuatro ACOD, que están comercializados.
Figura 21.
Como se muestra, dabigatrán es el único ACOD cuyo substrato es el factor IIa (trombina); rivaroxabán, apixabán y edoxabán tienen como substrato de acción el factor Xa. El único que es una prodroga (etexilato), es decir, que tiene que ser transformado por hidrólisis endógena en su principio activo, es dabigatrán.
La biodisponibilidad de los ACOD es variable, pero lo más importante es su efecto pico en plasma que oscila entre 1,5 y 4 horas, es decir, todos son de efecto anticoagulante rápido y su vida media plasmática varía de 7 a 14 horas, la cual es corta al compararla con las 20-60 horas de vida media de la warfarina.
La concentración máxima en el plasma también es variable y oscila entre 100 y 300 ng/mL, según el ACOD.
La eliminación renal es crucial; la de dabigatrán es muy alta (80%), y las del resto de ACOD oscilan entre 25% y 50%. Por lo tanto para prevenir el riesgo de sobredosis, en casos dudosos se debe estudiar la depuración de creatinina del paciente antes de indicarlos. Más adelante se volverá a insistir en este punto que puede modular mucho el tratamiento y dosis de los ACOD.
Las dosis de ACOD aceptadas, tanto en prevención como en tratamiento de Trombosis Venosa Profunda (TVP) como de prevención de ictus en Fibrilación Auricular (FA) se muestran en la figura 22.
Para la prevención de la TVP en el posoperatorio, la dosis de dabigatrán es de 150-220 mg/24h; si no hay contraindicación, puede iniciarse entre 1 y 4 horas después de la operación, con la mitad de la dosis diaria el primer día para seguir con la dosis completa por el tiempo de profilaxis que sea necesario.
Para el tratamiento de la TVP diagnosticada, se indican dosis de 150 mg/12 h y, al igual que en los estudios comparativos con warfarina, se inicia después de usar las Heparinas de Bajo Peso Molecular (HBPM) los primeros 5-11 días, aunque la tendencia actual es ir eliminando el tratamiento previo con HBPM.
Para la prevención de ictus en FA, las dosis empleadas en diferentes países van de 100 a 150 mg/12 h; en Estados Unidos está aprobada solo la dosis de 150mg/12 h. Si el paciente tiene disfunción renal, se pueden administrar 75 mg/12h.
Para la prevención de TVP en el posoperatorio, rivaroxabán se usa a dosis de 10mg/24h, comenzando 6-10 horas después de la operación. Para el tratamiento de TVP se inicia con 15mg/12h, por dos a tres semanas y luego se continua con 20 mg/24h. En prevención de ictus en FA, 20 mg/24 h, pero si la depuración de cretinina es <49mL/min se debe indicar 15 mg/24h,. En pacientes médicos (no-quirúrgicos) críticamente enfermos, la dosis de prevención de TVP es 10 mg/24h.
Sin embargo, el estudio MAGELLAN [3] mostró que aunque en pacientes con enfermedades médicas agudas esta dosis de rivaroxabán previene la TVP, causa un aumento de las complicaciones hemorrágicas (tanto a los 10 como a los 35 días de observación) que prácticamente neutralizan el efecto protector antitrombótico.
Para la prevención de TVP, la dosis de apixabán es de 2,5 mg/12 h, comenzando 12-14 horas después de la operación. En tratamiento de TVP, se indican 10 mg/12 h por 7 días y luego seguir con 5 mg/12 h. En FA, 5 mg/12h, pero en pacientes mayores de 80 años, con peso menor de 60 kg o creatinina sérica > 1,5 mg, se debe indicar la mitad de la dosis, es decir, 2,5mg/12h.
Para prevención de TVP, el edoxabán es de dosis de 30 mg/24 h, comenzando 6-24 h luego del operatorio. En tratamiento de TVP, la dosis es de 60 mg/24 h, y se reduce a 30 mg si la depuración de creatinina es <50 mL/min o si el paciente pesa menos de 60 kg. En FA, edoxabán se ha usado con buenos resultados, a dosis de 30-60 mg/24 h.
El uso de los ACOD en pacientes con marcapasos o desfibriladores cardíacos implantados, se ha estudiado con dabigatrán y rivaroxabán, los cuales han mostrado utilidad, con muy escasas complicaciones hemorrágicas, aunque es necesaria la realización de estudios prospectivos más amplios para definir su empleo rutinario [4].
Los ACOD también están siendo evaluados en el tratamiento del síndrome trombótico de origen inmune conocido como Trombocitopenia Inducida por Heparina (HIT) [5], cuyo tratamiento actual es con bivalirudina y fondaparinux.
Bibliografía Capítulo 4.
1 Bauer, KA. Recent progress in anticoagulant therapy:oral direct inhibitors of thombin and factor Xa. J Thromb Hemost, 2011;9(Suppl 1):12-19.
2 Marco, P, Brocal I, Lopez-Abadía,E. Nuevos fármacos antitrombóticos. Thrombosis Update, Nov 2008; vol 1-1.
3 Cohen AT, Spiro TE, Büller HR, Haskell L, Hu D, Hull R, et al. MAGELLAN Investigators. Rivaroxaban for thromboprophylaxis in acutely ill medical patients. N Engl J Med. 2013;368:513–23.
4 Kosiuk J, Koutalas E, Doering M, Sommer P, Rolf S, Breithardt OA, et al. Treatment with novel oral anticoagulantes in a real-world cohort of patients undergoing cardiac rhythm device implantations. Europace 2014;16 (7):1028-32.
5 Ng, HJ, Than H, Teo ECY . First experiencies with the use of rivaroxaban in the treatment of heparin-induced thrombocytopenia. Thrombosis Res, 2015;135:2015-207.