¿En qué punto de la cascada de coagulación actúan los ACOD?¿En qué punto de la cascada de coagulación actúan los ACOD?
¿Alteran los resultados de las pruebas de laboratorio? ¿Cuáles?
¿Podrían monitorizarse?
Aunque se admite que, por lo general, los ACOD no requieren monitoreo de laboratorio para control o ajuste de dosis, siempre es conveniente conocer en qué lugar de la cascada de coagulación se puede notar su efecto, pues en algunas situaciones (vide infra) puede ser necesario conocer, al menos, el grado de incompetencia hemostática que están provocando. La figura 25 muestra el esquema de la coagulación normal y las pruebas que se usan para evaluar cada etapa o vía.
Figura 25.
Esquema del sistema de la coagulación plasmática. En la llamada vía intrínseca (plasmática), el complejo macromolecular, formado por la activación por contacto (1), activa el factor IX (vitamina K-dependiente, como los factores VII, X y II [trombina]); ese F IXa, con su cofactor -el factor VIII-, fosfolípidos (Fl) y en presencia de Calcio (Ca), forman otro complejo molecular (2) activador del Factor X. Una vez activado, el F Xa, con su cofactor -el Factor V- junto a Fl y Ca forman otro complejo macromolecular (3), que a su vez activa el Factor II (protrombina), transformándolo en Trombina (IIa). Esta trombina transforma rápidamente el Fibrinógeno (FG, Factor I) en fibrina (fn) y genera el coágulo hemostático (o trombo) que es estabilizado posteriormente por el Factor XIIIa (no está en la figura). La prueba de laboratorio que mide globalmente esta vía intrínseca es el Tiempo activado de Tromboplastina Parcial (aPTT -siglas en inglés-). La otra vía de activación de la coagulación, probablemente la más fisiológica, es la llamada vía extrínseca, pues requiere la intervención primordial del Factor Tisular (FT, Tromboplastina tisular), que por lo general no está presente en la circulación, y una vez expuesto activa al factor VII. En presencia de Ca, el F VIIa activa al factor X, en forma similar a como lo hace el complejo macromolecular 2 antes citado, continuando esta vía común hasta la formación de fn. La prueba de coagulación más usada para evaluar esta vía extrínseca es el Tiempo de Protrombina (PT -siglas en inglés-). La fase final de la coagulación, la transformación del FG en fn por efecto de la trombina, se puede medir con el Tiempo de Trombina (TT). Otras pruebas, más especializadas que se citarán más adelante, son la del Veneno de Víbora de Russell (RVV –siglas en inglés-) que evalúa la coagulación a partir del F Xa, y otras que usan venenos o reactivos con actividad tromboplástica como el de Ecarina, Taipan o Textarina, pruebas que solo se realizan en laboratorios más especializados.
La figura 26 muestra el sitio de acción de los diversos Anticoagulantes Orales (AO).
Figura 26.
Tomando como base la figura anterior, se ilustra la forma de actuación de los distintos AO. Los antivitamina-K, como warfarina, actúan (flechas amarillas) disminuyendo los niveles funcionales de los factores dependientes de vitamina K (II, VII, IX y X), e interfieren con pruebas como el aPTT y el PT, aunque es este último el que se prefiere para medir su acción. Los “xabanes” (rivaroxabán, apixabán, edoxabán), inhibidores directos del factor X, interfieren (flecha roja) con el mecanismo de coagulación a partir de ese factor y prolongan en especial el PT aunque también alteran el tiempo con RVV. Los “gatranes” (de momento solo dabigatrán), bloquean directamente la trombina (flechas fucsia) y, por lo tanto, alteran preferentemente el TT y las otras pruebas mencionadas en la figura anterior.
Se sabe que, al disminuir los niveles funcionales de los factores vitamina K-dependientes (II, VII, IX y X), la warfarina va a modificar casi todas las pruebas usuales de coagulación, aunque unas más que otras. Por lo general, no altera el TT, pues esa prueba mide únicamente el tiempo de transformación de FG en fn y solo se prolonga en presencia de antitrombinas (heparinas y “gatranes”) o cuando existe disminución muy severa de FG o moléculas anormales de este (disfibrinogenemias). Los “gatranes” también alteran el Tiempo de Ecarina (Ecarin Clotting Time), prueba que solo se usa en laboratorios de referencia, cuyo reactivo tromboplastínico es el veneno específico de una serpiente (Echis carinatus).
Los cumarínicos alteran el aPTT, pero lo hacen en forma mucho más importante con el PT, que es el que se determina de rutina a través de la Razón Internacional Normalizada (RIN, comúnmente expresado por sus siglas en inglés-INR-) para el ajuste y vigilancia del tratamiento con warfarina y sus sucedáneos. Además esta es la prueba que más se altera con la administración de “xabanes”, los cuales también afectan el RVV, con el cual además se detecta el síndrome antifosfolipídico.
La figura 27 muestra las pruebas usuales del laboratorio de coagulación en las que pueden observarse los efectos de los anticoagulantes más utilizados
Figura 27.
(HNF: Heparina No-Fraccionada – HBPM: Heparinas de Bajo Peso Molecular).
Como se comentó, la warfarina prolonga tanto el PTT como el PT, pero este último es más sensible al tratamiento con agentes antivitamina-K, por lo cual se usa para el control y ajuste, usando la referencia al patrón internacional de tromboplastina, por lo que el INR se puede usar en todos los países con valores muy comparativos.
La HNF prolonga todas las pruebas usuales de laboratorio de coagulación, pero es el aPTT el que se usa habitualmente para su control. Las HBPM y los pentasacáridos (fondaparinux e idraparinux) alteran muy poco las pruebas, aunque sigue siendo el aPTT el más sensible.
Los “gatranes”, como son antitrombinas, alteran preferencialmente el TT, aunque como actúan en la cascada general de activación plasmática de la coagulación, también prolongan, aunque mucho menos, el aPTT y el PT.
Los “xabanes” como inhibidores específicos del factor Xa, prolongan principalmente el PT aunque el aPTT muestra una discreta prolongación.
Figura 28.
Tal como se ha planteado, los ACOD no requieren monitoreo de laboratorio rutinario, pero en ciertas situaciones (Fig 28) podría ser útil conocer el grado de su efecto anticoagulante, por ejemplo en:
Niños y embarazadas, si alguna vez se autoriza su uso en ellos; de momento no debe hacerse, por falta de estudios en estas poblaciones específicas.
Cuando hay complicaciones hemorrágicas o trombóticas. Por ejemplo, si un paciente está recibiendo un “gatrán”, presenta una hemorragia y el TT es normal o casi normal, puede descartarse sobredosis como causa de la hemorragia.
Por el contrario, si ese paciente presenta un episodio trombótico mientras está recibiendo el “gatrán” y el TT muestra buen efecto anticoagulante, puede descartarse que haya olvido de la ingestión del medicamento. Este argumento también es válido para los “xabanes” usando el PT. También puede ser necesario valorar el efecto anticoagulante en intentos de suicidio o intoxicaciones involuntarias.
También puede ser útil el monitoreo si se presenta un ictus isquémico y se opta por usar terapia trombolítica, por sus efectos sumatorios sobre la coagulación. Si el paciente recibe warfarina, una prueba simple indica el estado de su coagulación, pero si toma un ACOD no se sabe si hay efecto activo o si está tomando la medicación, lo que hace difícil la decisión de usar tPA.
Además, se puede considerar monitorizar si, por la respuesta del paciente, se sospecha que pudiera haber interacción con otros medicamentos que puedan modificar los niveles plasmáticos de los ACOD, como ocurre con los “gatranes” y los inhibidores potentes de la p-glicoproteína (GPp o Pgp, una molécula que interviene en el trasporte celular dependiente de ADP); también se puede observar con quinidina, amiodarona y verapamil, que pueden aumentar su efecto hasta en un 60%, sobre todo si el paciente es de edad avanzada o tiene disfunción renal; y se ha observado que los inductores de la GPp como la rifampicina, pueden disminuir la acción del “gatrán”.
Como ya se comentó [1], en un subgrupo de pacientes del estudio ARISTOTLE se comprobó que en aquellos que recibían concomitantemente warfarina y amiodarona, aumentó el riesgo de ictus o embolismo sistémico; esto no se reportó en el grupo con apixabán y amiodarona , el cual mostró la misma reducción de riesgo de ictus, embolismo sistémico, sangramiento mayor y mortalidad que la observada en el grupo de apixabán solo [2]. Este dato pudiera ser sorprendente, dado la capacidad de la amiodarona de potenciar el efecto de la warfarina. Los investigadores concluyeron que como el uso de amiodarona interfiere con el metabolismo de la warfarina, fue más difícil controlar el INR de los pacientes, por lo que estuvieron más tiempo fuera del rango terapéutico, y esa pudiera ser la razón por la que los que recibían apixabán tuvieron menos complicaciones trombóticas y hemorrágicas que los que recibían warfarina.
Un estudio que comparó edoxabán y warfarina en pacientes que recibían amiodarona mostró una reducción significativa de eventos isquémicos en el grupo que recibía edoxabán en dosis bajas (30mg/24h) en comparación con los que recibieron warfarina, efecto favorable que no se observó en los que recibieron el ACOD en dosis altas (60mg/24h) [3].
Con los demás “xabanes” pasa algo similar ya que, los inhibidores de la GPp y de los citocromos (CYP) como ritonavir, el ketoconazol, pueden aumentar el nivel del ACOD, y sus inductores como rifampicina pueden disminuirlo.
La droneradona puede aumentar hasta 100% la actividad de dabigatrán y rivaroxabán, por lo que debe evitarse su uso concomitante con estos ACOD.
En la figura 29 se detallan otras situaciones en las que también puede ser útil conocer el efecto anticoagulante de los ACOD, aunque ya se ha planteado que no requieren monitoreo rutinario [4].
Figura 29.
Con el objetivo de confirmar que el efecto anticoagulante no es una contraindicación, puede realizarse monitoreo antes de: cirugía, cardioversión, procedimientos invasivos, traumas importantes o anestesia neuroaxial.
Lógicamente, si hay sospecha de sobredosis, el TT para “gatranes” y el PT para “xabanes” pueden ser orientadores.
Es importante conocer si la dosis administrada es suficiente en caso de que el paciente tenga variaciones importantes del peso.
En insuficiencia renal, en especial si la depuración de creatinina es < 30mL/min, puede ser necesario el ajuste de la dosis de los ACOD.
De plantearse el monitoreo, sería mucho más probable que se requiera con dabigatrán que con los “xabanes”, dado que el primero tiene un bajo nivel de absorción intestinal (6% vs 100% de los “xabanes) y se ha observado que con pequeñas variaciones de la dosis es más susceptible a cambios importantes en los niveles plasmáticos [5].
De hecho, en 2014, el British Medical Journal sugirió que debería identificarse el nivel plasmático terapéutico de dabigatrán, realizar controles al inicio del tratamiento y eliminar del prospecto del producto que no se requieren controles rutinarios de su efecto anticoagulante[6],[7],[8],[9].
Estas recomendanciones tienen su origen en las dudas surgidas en cuanto a si el fabricante de dabigatrán (Böeringher Ingelheim) ofreció datos completos sobre las complicaciones hemorrágicas secundarias a su uso en el estudio RE-LY [2].
Otra alternativa sería limitar el monitoreo a las etapas iniciales de tratamiento con ACOD, y suspenderlo una vez evaluada la respuesta, si no hay cambios importantes en la función renal, envejecimiento o patologías asociadas que pudieran modular la respuesta al fármaco. Una alternativa adicional, sujeta a comprobación prospectiva, sería estratificar el tratamiento según el riesgo trombótico (CHA2DS2 –VASC) o hemorrágico (HAS-BLED). Un inconveniente es que la FDA aprobó dabigatrán solo en las dosis de 75mg BID o 150mg BID y no la de 110 mg BID, que funcionó muy bien en el RE-LY y que está aprobada en Europa, Canadá, Australia y Nueva Zelanda.
Lo cierto es que hasta ahora, en prevención de ACV en FA, todos los ACOD, sin monitoreo, han sido tan efectivos o más que warfarina en la reducción de riesgo de sangramientos graves o hemorragia intracraneal.
Después del estudio de RE-LY muchos autores asumieron que hay que medir la actividad anticoagulante solo para bajar la dosis, pero no para monitorear o medir la concentración de dabigatrán. Es posible usar parámetros clínicos que pueden conocerse con antelación y reducir la dosis en los pacientes que lo necesiten.
El monitoreo también puede ser útil para hacer un mejor seguimiento del paciente. Cuando se usa warfarina, los controles del INR cada 2-4 semanas proporcionan una relación médico-paciente más estrecha; lo que puede perderse al administrar los ACOD, ya que al no requerir control de laboratorio o ajustes frecuentes, disminuye el contacto y la relación entre médico y paciente.
Quizás este es uno de los aspectos clínicos negativos más relevantes del uso de los ACOD, los cuales representan un avance terapéutico importante porque es cierto que no necesitan monitoreo periódico, pero ello no significa que se descuide al paciente, en quien hay que vigilar la depuración de creatinina, realizarle el chequeo clínico periódico y vigilar el peso, es decir, lo único que no es necesario es medir la actividad anticoagulante ni la concentración de la droga [11].
Una vez aclaradas las situaciones en las cuales podría ser conveniente medir el efecto de los ACOD ¿cuál es la prueba indicada para hacerlo? En la figura 30 se plantean las opciones más adecuadas [12].
Figura 30.
Para los “gatranes” (dabigatrán) el PT no tiene utilidad, pero el aPTT es una prueba cualitativa que pudiera usarse. Si un paciente en tratamiento con dabigatrán sangra a las 2-3 horas de recibir el fármaco, y reporta un aPTT normal o muy poco prolongado, puede descartarse sobredosis o efecto excesivo del ACOD.
Para casos especiales y en laboratorios cualificados que puedan estandarizar las pruebas con curvas propias y calibrar los reactivos, el TT diluído, el Hemoclot® -si está disponible- o el Ecarin CT pueden medir de forma cuantitativa el efecto anticoagulante.
Para los “xabanes” el aPTT no tiene utilidad, pero el PT brinda una aproximación cualitativa al estado de anticoagulación provocado por estas drogas; está disponible en todos los laboratorios y es económico.
El efecto anti-Xa también es medible en forma cuantitativa, con determinación específica de actividad anti-Xa, (con curva de referencia específica para rivaroxabán o apixabán). En laboratorios especializados hay disponibles “kits” comerciales para esta medición.
Si está calibrado, se puede medir el PT modificado (se diluye la tromboplastina 2,25 veces en CaCl2 100 mM) o el PT diluído (se diluye la tromboplastina en 1/16); esta prueba puede ser fácilmente estandarizada y es más sensible al apixabán que al rivaroxabán.
La muestra de sangre para las pruebas, tanto de “gatranes” como de “xabanes”, debe tomarse 2-3 horas después de administrado el medicamento, para medir su efecto en su pico plasmático, lo cual pudiera ser útil para evaluar potenciales situaciones hemorrágicas, mientras que hacerlo en el momento “valle” pudiera valorar el efecto protector antitrombótico.
A pesar de todo lo dicho, en un futuro próximo sería conveniente el monitoreo de los ACOD para determinar cuándo y en qué condiciones sería útil medir su efecto antitrombótico, a fin de trasladar esos resultados a decisiones clínicas relevantes y relacionar los niveles de anticoagulación con eficacia y seguridad del uso de los estos fármacos (Fig 31)
Figura 31.
Hasta ahora los estudios multicéntricos se han centrado en investigar la no-inferioridad de los ACOD en comparación con warfarina en la prevención y tratamiento de eventos trombóticos o tromboembólicos, así como que causaran igual o menos complicaciones hemorrágicas. Esto fue demostrado y los investigadores se conformaron, al considerar que la ausencia de controles de laboratorio y la facilidad de su manejo clínico, serían suficientes para imponerse sobre los dicumarínicos.
Pero si hubiera pruebas de laboratorio que comprobaran que los ACOD optimizan el efecto antitrombótico y disminuyen aún más las complicaciones trombóticas, se estaría frente a un gran avance y no habría excusas para cambiar paradigma actual de anticoagulación oral.
Es por eso que sería prudente seguir buscando pruebas de laboratorio que permitan un monitoreo aceptable del efecto anticoagulante plasmático confiable y medible y que podrían optimizar aún más el tratamiento13. De hecho, recientemente, dos trabajos han postulado pruebas de laboratorio con este objetivo, uno de ellos utilizando una modificación de la prueba con veneno de víbora de Russell para rivaroxabán [14],[15].
De momento no se cuenta con esas pruebas ni se han estandarizado para dar respuestas clínicas útiles a las interrogantes planteadas. De aparecer alguna adecuadamente contrastada, se eliminaría una de las grandes ventajas de los ACOD: no necesitar pruebas de control de laboratorio; a no ser que el monitoreo rutinario optimizara en forma importante su efecto terapéutico.
Bibliografía capítulo 6.
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3 Steffel J, Giugliano RP, Braunwald E, Murphy SA, Atar D, Heidbuchel H, et al.Edoxaban vs. Warfarin in Patients With Atrial Fibrillation on Amiodarone. Subgroup Analysis of the Engage AF-TIMI 48 Trial. Eur Heart J. 2015;36(33):2239-2245.
4 Baglin TJ. The role of the laboratory in treatment with new oral anticoagulants. J Thromb Hemost 2013;11(Suppl 1):122-8.
5 Alexander Turpie (McMaster University, Hamilton, ON) Heartwire August 04, 2014
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7 Cohen D. Concerns over data in key dabigatran trial. BMJ 2014; 349:g4747.
8 Charlton B, Redberg R. The trouble with dabigatran. BMJ 2014; 349:g4681.
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10 Reilly PA, Lehr T, Haertter S, Connolly SJ, Yusuf S, Eikelboom JW, et al; RE-LY Investigators. The effect of dabigatran plasma concentrations and patient characteristics on the frequency of ischemic stroke and major bleeding in atrial fibrillation patients: the RE-LY Trial [Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy]. J Am Coll Cardiol. 2014;63:321-328.
11 Goldhaber,SZ, Ruff, CT. NOAC update on dosing and transitioning. TheHeart.org on Medscape. October 16, 2014.
12 García D, Barret YC, Ramaciotti E, Weitz JI. Laboratory assessment of the anticoagulants effects of the next generation of oral anticoagulants. J Thromb Hemost 2013;11:245-52).
13 Altman R. New oral anticoagulants: are coagulation units still required? Thrombosis Journal 2014; 12:3 doi:10.1186/1477-9560-12-3.
14 Altman R, González CD. Simple and rapid assay for effect of the new oral anticoagulant (NOAC) rivaroxaban: preliminary results support further tests with all NOACs Thrombosis Journal 2014; 12:7 doi:10.1186/1477-9560-12-7.
15 Altman, R, González, CD. Supporting the use of a coagulometric method for rivaroxaban control: a hypothesis-generating study to define the safety cut-offs. Thrombosis J, 2015; (2015) 13:26 DOI 10.1186/s12959-015-0058-9.