Limitaciones al uso clínico de los ACOD
Conducta ante complicaciones hemorrágicas
Los ACOD tienen ciertas limitaciones que pudieran modular su empleo y algunas se ilustran en la figura 32[1].
Figura 32.
Los pacientes de edad avanzada pueden tener problemas de adherencia al tratamiento por olvidos involuntarios de una o más dosis. Cuando un paciente recibe warfarina y se olvida una dosis, la indicación médica es no recuperarla y continuar con el esquema de dosis diaria habitual. El riesgo con los ACOD se relaciona con su vida media corta, en especial con dabigatrán y apixabán, que se administran cada 12 horas; aunque no suelen observarse problemas al olvidarse una dosis, puede aumentar el riesgo trombótico, de lo cual hay informes muy puntales[2].
Otra limitación, comentada en capítulos anteriores, es la insuficiencia renal severa porque en estos casos los ACOD pueden alcanzar niveles sobreterapéuticos y complicaciones hemorrágicas.
Aunque la warfarina debe ser usada con precaución en pacientes con Insuficiencia Renal Crónica (IRC) y Fibrilación Auricular (FA), trabajos recientes señalan que el tratamiento con este cumarínico reduce el riesgo de mortalidad general, muerte cardiovascular, ictus trombótico fatal y hemorragia grave en este grupo de pacientes[3],[4]. Sin embargo, en pacientes con FA e IRC en diálisis crónica, la warfarina no solo no reduce el riesgo de ictus sino que, peor aún, aumenta un 44% el riesgo hemorrágico[5].
La eliminación de los ACOD ocurre preferentemente por vía renal, lo cual es una limitación para su uso en pacientes con alteraciones en la función renal; esto implicó que los estudios clínicos no incluyeran pacientes con insuficiencia renal grave (depuración de creatinina menor de 30 ml/min); de hecho dabigatrán está contraindicado en ese nivel de depuración. Entre 30 y 50ml/min de depuración se debe reducir la dosis de dabigatrán y de rivaroxabán; esto no es necesario con apixabán.
Una vez suspendido el tratamiento con dabigatrán, en pacientes con función renal normal la normalización de la función hemostática ocurrirá entre las 12 y 24 horas; en los que tienen depuración de creatinina entre 50 y 80 ml/min será entre las 24 y 36 horas, con depuración de 30 a 50 ml/min entre 38 y 48 horas, y con depuración <30 ml/min más de 48 horas. Con los inhibidores de Xa (rivaroxabán, apixabán y edoxabán), la normalización de la hemostasia será entre 12 y 24 horas luego de suspendido el tratamiento[6].
Otra limitación de los ACOD, en especial de dabigatrán, es la intolerancia gástrica, que puede incluso llegar a desaconsejar su uso en algunos pacientes. Además de su cubierta ácida, necesaria para su absorción y actividad, el resto de las causas de esta intolerancia no están muy claras; se ha postulado un efecto irritativo sobre la mucosa esofágica, reflujo esofágico, o que durante el tránsito gastrointestinal se mantienen altas concentraciones del fármaco. El uso de protectores gástricos, puede atenuar estos síntomas.
Un problema, especialmente en muchos países del tercer mundo o en vías de desarrollo, es que el costo de los ACOD es mucho mayor que el tratamiento convencional con warfarina, aún sumándola a esta el costo del control de laboratorio.
Por último, hasta ahora no hay antídotos comercializados universalmente para contrarrestar casos de sobredosis de ACOD, complicaciones hemorrágicas o necesidad urgente de restituir la competencia hemostática, por ejemplo, en casos de cirugía de urgencia. En el capítulo 8 se comentará en detalle el desarrollo de los antídotos.
Aunque los pacientes que reciben ACOD presentan menos complicaciones hemorrágicas que con otros anticoagulantes, pueden ocurrir y la conducta debería ser:[7],[8].
Figura 33.
Gracias a la vida media corta de los ACOD, en casos de sangramiento leve, por lo general, es suficiente retrasar la siguiente dosis del fármaco y suspenderlo hasta que cese la hemorragia. Se indica hacer hemostasia local y de ser necesario antifibrinolíticos locales (ácidos Ɛ-aminocaproico o tranexámico).
Si el sangramiento es moderado, es decir, la hemoglobina no baja más de 2g/dl (20g/l), las necesidades transfusionales no superan las dos unidades de concentrado globular o el sangrado no ocurre en una zona crítica, se debe suspender el fármaco y hacer control hemodinámico; hay que hacer, si la última dosis del anticoagulante se administró en las 2 horas previas lavado gástrico con carbón activado.
Si fuera posible, se debe hacer la corrección quirúrgica o endoscópica necesaria y si continua el sangramiento, administrar concentrados de complejo protrombínico (CCPA, FEIBA) hasta restaurar la competencia hemostática.
Tambien pueden ser útiles los antifibrinolíticos por vía parenteral, como se demostró con el ácido tranexámico en el estudio CRASH- 2[9], aunque al parecer son menos efectivos con dabigatrán[10].
Si la hemorragia es severa, definida como caída de los niveles de hemoglobina mayores de 5 g/dl (50g/l) necesidad de transfundir más de 4 unidades de concentrado globular o sangre total, o la hemorragia es intracraneal, hay que realizar todo lo señalado en casos de sangramiento moderado y añadir hemodiálisis o hemoperfusión, con lo cual es possible reducir en un 60% los niveles plasmáticos de dabigatrán; este recurso no es factible con el resto de ACOD, porque al estar unidos fuertemente a las proteínas plasmáticas, no son dializables. Un estudio reciente parece confirmar la efectividad de la hemodiálisis en los sangramientos severos asociados a dabigatrán[11].
Otra medida sería administrar concentrados protrombínicos y, especialmente con dabigatrán, también pudiera ser útil la infusión de concentrados de factor VII recombinante (Novoseven).
Una observación en los estudios fase 3, favorable al uso de los ACOD, es que sus complicaciones hemorrágicas tienden a ser más gastrointestinales (ACOD 1.75/año vs warfarina 1.39/año) que intracraneales (ACOD 1/600 pac/año, vs warfarina 1/300 pac/año), lo que es una ventaja importante ya que no es lo mismo tratar una hemorragia gastrointestinal que una intracraneal.
Aunque la mayoría de las evidencias clínicas parecen mostrar un aumento del riesgo de hemorragia gastrointestinal con los ACOD, sin aumento de la mortalidad por esa causav[12], un estudio observacional en una población relativamente joven muestra que, aunque esto no pudiera descartarse, al menos rivaroxabán y dabigatrán no muestran un riesgo estadísticamente significativo mayor que la warfarina [13]. Sin embargo parece prudente la necesidad de minimizar los factores modificables de riesgo de sangramiento gastrointestinal en estos pacientes.
Un análisis del estudio ROCKET-AF sugiere que cuando más medicaciones diferentes está recibiendo el paciente además del rivaroxabán (quizá también con los otros ACOD), hay mayor riesgo hemorrágico sin aumento del ictus trombótico[14].
Bibliografía capítulo 7.
1 Izaguirre-Avila, R, Hernández PA, Cortina de la Rosa E. Los nuevos anticoagilantes orales y la fibrilación auricular. Arch Cardiol Mex 2011;81(3):163-68.
2 Goldstein, L. [Personal observation.Duke Stroke Center, Durham, NC]. In Hughes S. Apixaban approved: Now, which anticoagulant to use? www.theheart.org, 2013.
3 Bonde AN, Lip GYH, Kamper AL, Hansen A-L, Lamberts M, Hommel K. et al. Net clinical benefit of antithrombotic therapy in patients with atrial fibrillation and chronic kidney disease: A nationwide observational cohort study. J Am Coll Cardiol 2014: 64:2471-2482.
4 Ball T, Wheelan K, McCullough PA. Chronic anticoagulation in chronic kidney disease. J Am Coll Cardiol 2014: 64:2483-2485.
5 Shah M, Avgil Tsadok M, Jackevicius CA, Essebag V, Eisenberg MJ, Rahme E, et al. Warfarin use and the risk for stroke and bleeding in patients with atrial fibrillation undergoing dialysis. Circulation. 2014;129:1196-1203.
6 Heidbuchel H, Verhamme P, Alings M, Antz M, Hacke Wm Oldgren J, et al. European Heart Rhythm Association practical guide on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation. Europace. 2013; 15:625-651.
7 Albadalejo, GE, Garcia-Frade J, Lopez-Fernandez MF, Roldan-Schilling V. Guia sobre los nuevos anticoagulantes orales. Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia (SEHH) / Sociedad Española de Trombosis y Hemostasia (SETH). 10/12/2012.
8 Sipahi, I, Celik,S, ; Tozun, N. A Comparison of Results of the US Food and Drug Administration’s Mini-Sentinel Program With Randomized Clinical Trials. The Case of Gastrointestinal Tract Bleeding With Dabigatran. JAMA Intern Med. 2014;174(1):150-151.
9 Shakur H, Roberts I, Bautista R, Caballero J, Coats T, Dewan Y, et al. CRASH-2 trial collaborators. Effects of tranexamic acid on death, vascular occlusive events, and blood transfusion in trauma patients with significant haemorrhage (CRASH-2): a randomized, placebo-controlled trial. Lancet. 2010;376:23–32.
10 van Ryn J, Stangier J, Haertter S, Liesenfeld KH, Wienen W, Feuring M, et al. Dabigatran etexilate – a novel, reversible, oral direct thrombininhibitor: Interpretation of coagulation assays and reversal of anticoagulant activity. Thromb Haemost 2010; 103: 1116–1127
11 Kumar R, Smith RE, Henry BL A review of and recommendations for the management of patients with life-threatening dabigatran-associated hemorrhage: a single-center university hospital experience. J Intensive Care Med 2014; DOI:10.1177/0885066614527417
12 Sherwood MW, Nessel CC, Hellkamp AS, Mahaffey KW, Piccini JP, Suh E-Y, et al. Gastrointestinal bleeding in patients with atrial fibrillation treated with rivaroxaban or warfarin. J Am Coll Cardiol, 2015:66(21)2271-81
13 Hsien-Yen C, Zhou M, Tang W, Alexander GC, Singh S . Risk of Gastrointestinal Bleeding Associated With Oral Anticoagulants: Population Based Retrospective Cohort Study.BMJ 2015;350:h1585.
14 Piccini JP, Hellkamp AS, Washam JB, Becker RC, Breithardt G, Berkowitz SD, et al. Polypharmacy and the efficacy and safety of rivaroxaban versus warfarin in the prevention of stroke in patients with nonvalvular atrial fibrillation. Circulation 2015;133(4):352-60.