¿Existen o se están desarrollando antídotos para los ACOD?
A lo largo de esta revisión se ha mencionado que uno de los inconvenientes de los ACOD es la ausencia de antídotos en caso de complicaciones hemorrágicas.
Esto podría cambiar en un futuro próximo, ya que se están investigando varios agentes que pudieran revertir el efecto anticoagulante de algunos ACOD.
En 2014 se iniciaron estudios fase 3 con andexanet Alfa (PRT 4445), un anti-Xa (xabanes) desarrollado por Laboratorios Portola (Fig 34).
Figura 34.
Se trata de un fragmento recombinante del FXa, sin actividad enzimática (le falta el γ-carboxiglutámico) que actúa como un señuelo inactivador de los anti-Xa (de momento activo con rivaroxabán, apixabán, edoxabán e incluso enoxaparina), que podría estar disponible en un futuro próximo. Ha sido probado en voluntarios humanos y en 2 minutos bloquea más del 90% del efecto anticoagulante de “xabanes”; además permite que el FXa fisiológico ejerza su función hemostática.
Se usa por vía intravenosa con bolo inicial variable según el ACOD (420 mg para apixaban, 720 mg para rivaroxabán), seguido de una infusión de 4mg/min por tiempo variable, dependiendo de la respuesta.
De momento no se han detectado efectos adversos trombóticos o inmunológicos [1].
Un estudio fase 3, presentado en Noviembre 2014 en las sesiones científicas de la American Heart Association en Chicago, hecho en 33 voluntarios sanos, diseñado para probar el andexanet alfa, 400 mg IV, como antídoto de los ACOD tipo Anti-Xa, demostró efectividad en la corrección del efecto anticoagulante de apixabán, administrado a dosis de 5mg BID por 4 días [2].
Otro estudio fase 3 reportó que andexanet alfa 800 mg en bolo IV neutralizó inmediatamente el efecto anticoagulante de rivaroxabán 20 mg en 41 voluntarios sanos que habían sido tratados durante 4 días. Los resultados completos de este estudio (ANNEXA-R) se presentaron el 16 de marzo, 2015, en la reunión del American College of Cardiology, en San Diego, California, Estados Unidos. A mediados de 2015 realizaron la segunda parte del estudio para probar la efectividad del andexanet alfa, administrado en bolo y seguido de infusión continua de 8mg/min por 120 minutos.[3]. Los resultados de esta segunda parte parecen confirmar la utilidad del andexanet alfa como antídoto de los ACOD anti-Xa [4].
Resultados de dos estudios paralelos sobre la capacidad neutralizadora del andexanet-alfa en pacientes tratados con apixabán (Estudio ANNEXA-A) o rivaroxabán (ANNEXA-R), mostraron que este antídoto neutraliza rápidamente y sin aparentes eventos secundarios el efecto anti-Xa y la deficiente generación de trombina causada por estos agentes anticoagulantes. En ambos casos se usaron dos protocolos de administración del antídoto. Se siguieron dos esquemas de administración: contra apixabán, andexanet fue administrado en bolo de 400mg IV (30mg/min) o ese bolo seguido de infusión continua de 4mg/min por 120 minutos (dosis total 480 mg).
Para rivaroxabán, se administró andexanet en bolo de 800mg IV (30mg/min) o ese bolo seguido de una infusión continua de 8mg/min por 120 minutos (dosis total 960mg) [5].
Como señala un editorial[6] en el NEJM, aunque harán falta más estudios para optimizar y recomendar oficialmente su uso terapéutico, el antídoto para los ACOD significa un enorme avance. Los estudios planificados a corto plazo para analizar el efecto del antídoto en pacientes complicados con sangramiento activo, completarán el estudio de su efectividad.
En noviembre de 2013, en Dallas, Texas, Estados Unidos, durante la reunión del American Heart Association (AHA), la compañía Boehringer Ingelheim presentó un antídoto específico anti-IIa, para dabigatrán, denominado idarucizumab. Se trata de un fragmento Fab de un anticuerpo monoclonal, con una vida media entre 14 y 17 horas y alta afinidad (350 veces más que la trombina), que al unirse a dabigatrán bloquea su efecto anticoagulante, tanto del ACOD libre como del unido a la trombina [7]. Al no tener el fragmento Fc de los anticuerpos no es inmunogénico. (Fig 35)
Figura 35.
Idarucizumab se administra en infusión IV, 1-4 g en 5 minutos y en 30 minutos hay reversión completa del efecto de dabigatrán. La Food and Drug Administration (FDA) de Estados Unidos aprobó la investigación prioritaria de idarucizumab para acelerar su posible uso como antídoto de dabigatrán, para lo cual se realizó un fase 3, denominado RE-VERSE-AD [8].
Este estudio fue presentado en 2015 en el congreso de la International Society for Thrombosis and Haemostasis (ISTH) y publicado en el NEJM[9] con un editorial sobre el tema [10]. Se incluyeron 90 pacientes tratados con dabigatrán, 51 con sangramiento severo (grupo A) y 39 con necesidad de reversión del efecto anticoagulante (grupo B); recibieron 5 g de idarucizumab IV en dos bolos de 50 ml con hasta 15 minutos de intervalo. El punto final fue la reversión del efecto anticoagulante, medido por el tiempo de trombina diluido, no por el tiempo de ecarina. El punto secundario fue la restauración de la competencia hemostática. Se observó que idarucizumab neutraliza completamente el efecto anticoagulante de dabigatrán en pocos minutos. En el editorial, Bauer enfatiza que, ya que el tiempo de trombina diluido es un buen marcador del efecto anticoagulante de dabigatrán, podría haber llegado el tiempo del control rutinario o eventual de su efecto, en ciertas etapas del tratamiento y prevenir la sobreutilización de un medicamento costoso.
Otro estudio sobre el tema, publicado en Lancet (2015) [11], mostró la misma eficacia de este antídoto para revertir de forma inmediata, completa y sostenida la acción de dabigatrán. Un comentario simultáneo en la misma revista advertía que todavía se requerirían más estudios antes de autorizar su uso [12].
La European Medicines Agency (EMA) en 2015 [13] recomendó la aprobación del idarucizumab (Praxbind® de Boeringher Ingelheim), como antídoto específico para neutralizar el efecto anticoagulante de dabigatrán (Pradaxa®), como hizo la FDA en Octubre [14]. La presentación comercial de Praxbind® incluye dos viales de 50 ml, para inyección/infusión consecutiva cada una, durante 5-10 minutos; cada uno contiene 2,5 mg de idarucizumab, que podría repetirse si el sangramiento no cediera. Si se corrige el defecto hemostático y el paciente está clínicamente estable, podría reiniciarse dabigatrán a las 24 horas, aunque otros antitrombóticos como las Heparinas de Bajo Peso Molecular (HBPM), pueden administrarse en cualquier momento. La dosis de idarucizumab no requiere ajustes por edad avanzada, ni por disfunción renal o hepática, aunque no se ha comprobado su efectividad en menores de 18 años.
Por último, se está desarrollando otro inhibidor de la acción de los ACOD, denominad aripazina, una pequeña molécula sintética catiónica, hidrosoluble (Perosphere, PER 977, Ciparantag), que parece neutralizar tanto a los anti-IIa (dabigatrán) como los anti-Xa (rivaroxabán, apixabán y edoxabán). Aunque sus mecanismos aún no están claros, aparentemente son mediados por cambios de carga eléctrica a través de enlaces de hidrógeno no-covalentes, es decir, el mismo mecanismo por el que se une a las heparinas, para lo que fue diseñada originalmente esta molécula.
En estudios fase I, el PER977 en dosis de 100 a 300 mg IV, corrige en 10 a 30 minutos, el efecto anticoagulante (medido por tromboelastografía) del edoxabán 60 mg VO, efecto que se mantiene, al menos, 24 horas. Como eventos adversos potenciales puede producir flush facial y peribucal leve y transitorio, disgeusia y cefalea moderada [15],[16].
Bibliografía capítulo 8.
1 XXIV ISTH Congress, Amsterdam, July, 2013.
2 Portola Pharmaceuticals. Portola Pharmaceuticals Announces phase 3 ANNEXA-A study of andexanet alfa and Eliquis met primary and secondary endpoints with high statistical significance [press release]. October 1, 2014.
3 Portola Pharmaceuticals. Portola announced phase 3 ANNEXA-R Study of andexanet alfa and factor Xa inhibitor (Xarelto) met primary end point with high significance [press release]. January 9, 2015.
4 Portola Pharmaceuticals. Portola Pharmaceuticals announces new topline data from phase 3 ANNEXA-A trial part 2: breakthrough designated andexanet alfa successfully meets primary end point for prolonged reversal of factor Xa inhibitor Eliquis (apixaban) [press release]. April 8, 2015.
5 Siegal DM, Curnutte JT, Connolly SJ, Lu G, Conley PB, Wiens BL, et al. Andexanet Alfa for the Reversal of Factor Xa Inhibitor Activity. N Eng J Med, 2015;373:2413-2424.
6 Connors JM, Antidote for Factor Xa Anticoaagulants. N Engl J Med 2015; 373:2471-2472.
7 Schiele F, van Ryn J, Canada K, Newsome C, Sepulveda E, Park J, et al. A specific antidote for dabigatran: functional and structural characterization. Blodd, 2013:121:3554-62.
8 Wood S. Dabigatran Antidote Gets FDA Okay for Faster Review, Heartwire, June 26, 2014.
9 Pollack CV, Reilly PA, Eikelboom J, Glund S, Verhamme P, Bernstein RA, Pollack CV et al. Idarucizumab for dabigatran reversal. New Eng J Med, 2015;373:511-20.
10 Bauer KA. Targeted anti-anticoagulants. N Engl J Med 2015;373;569-71.
11 Glund S, Stangier J, Schmohl M, Gansser D, Norris S. van Ryn J, et al. Safety, tolerabiliyi, and efficacy of idarucizumab for the reversal of the anticoagulant effect of dabigatran in healthy male volunteers: a randomized, placebo-controlled. Double-blind phase 1 trial. Lancet, 2015:386;680-690.
12 Treschan TA and Beiderlinden M Antidotes for anticoagulants: a long way to go. Lancet, 2015;386:634-636.
13 European Medicines Agency. EMA fast-tracks antidote to anticoagulant Pradaxa [press release]. September 25, 2015.
14 Cassels, C. FDA approves Praxbind to reverse anticoagulant Pradaxa. TheHeart, Oct 16, 2015
15Laulicht B etal. Abstract 11395: Small Molecule Antidote for Anticoagulants Circulation 2012; 126:Abs 11395.
16 Ansell JE, Bakhru SH, Laulicht BE, Steiner SS, Grosso M, Brown K, et al. Use of PER977 to reverse the anticoagulant effect of edoxaban. N Engl J Med 2014;371(22):2141-2.