Comentarios y consideraciones críticas
De todos los aspectos abordados a lo largo de los capítulos precedentes, es posible extraer varias conclusiones.
Lo primero y más importante es que los ACOD tienen el potencial de reemplazar a los anticoagulantes orales convencionales -warfarina y demás cumarínicos- que se han venido usando los últimos 50 años, en la prevención y tratamiento de la Enfermedad Tromboembólica Venosa (ETV), así como en la prevención de eventos cardioembólicos secundarios a Fibrilación Auricular (FA) no-valvular.
En segundo lugar, cuanto antes se ponga en práctica el uso de los ACOD como anticoagulantes orales de elección en la práctica médica habitual, más rápido se obtendrán datos confiables de su utilidad en el “mundo clínico real”. Esto significa que los numerosos estudios clínicos multicéntricos que avalan la recomendación de usar nuevos medicamentos, son trabajos realizados en poblaciones seleccionadas, con mayor vigilancia en la adherencia al tratamiento y con múltiples (y a veces demasiado frecuentes) causas de exclusión por edad (muy avanzada), patología (hepática o renal), peso (sobrepeso o bajo peso), otras medicaciones concomitantes, etc.Todo esto causa que los resultados, aunque sean válidos, no se ajusten 100% a la realidad de los pacientes que consultan en la práctica médica habitual [1].
Ha ocurrido muchas veces en el pasado, que solo cuando se universaliza el uso de un medicamento, con el tiempo se reportan efectos secundarios adversos no detectados en los estudios originales. Por esta razón es tan importante un adecuado seguimiento de los pacientes.
Con referencia a esto, ya están apareciendo los primeros trabajos de ACOD en el “mundo real”. El estudio XANTUS, el primer análisis observacional, internacional y prospectivo en práctica clínica diaria, concluye que el uso del rivaroxabán en una amplia población con FA no-valvular (n = 6.784), se asocia a menor riesgo de ictus o sangramiento mayor [2].
El mundo real también incluye aceptar críticas posteriores a los estudios clínicos. Por ejemplo, un informe reciente cuestiona los resultados del estudio ROCKET AF con rivaroxabán, aduciendo que los sistemas para medir el INR en el grupo de pacientes que recibieron warfarina no eran confiables y pudieran haber distorsionado los resultados a favor del rivaroxabán [3], aunque según los expertos no hay motivo para descontinuar el uso el rivaroxabán, el cual además cuenta con la ventaja de administrarse cada 24 horas [4].
Entonces, la interrogante actual es: ¿Es el momento indicado para abandonar los dicumarínicos como anticoagulantes orales de elección en todos los pacientes?
Sin entrar en juicios de valor, se analizarán los comentarios de John Mandrola (www.theheart.org, diciembre 18, 2013) sobre los metanálisis con ACOD en la prevención de Hemorragia Intracraneal (HIC) en pacientes con FA: RE-LY (Dabigatrán, 150mg BID), ROCKET-AF (Rivaroxabán, 20mg OD), ARISTOTLE (Apixabán, 5mg BID) y ENGAGE AF-TIMI 48 (Edoxabán, 60mg OD) .
El primero, realizado por Chatterjee et al, publicado en JAMA Neurology, a finales del 2013 [5], concluyó que los ACOD reducen el riesgo relativo de HIC en un 50%. La palabra clave es relativo, porque lleva a considerar como innegable que los ACOD favorecen la disminución de ictus en estos pacientes. De 31.830 pacientes que recibieron ACOD ocurrieron 186 casos de HIC y de 25.661 con warfarina hubo 317 HIC, es decir, el riesgo absoluto de HIC fue de 0,58% con ACOD y 1,24% con warfarina, con una diferencia de 0,65% entre los grupos, con lo cual no hubo diferencias entre los fármacos. Dicho de otra manera, 151 de cada 152 pacientes no se beneficiaron del ACOD más que de warfarina, o de los más de 60.000 pacientes incluidos en los estudios citados, la posibilidad de no sufrir HIC fue de 99,4% para los ACOD y de 98,8% para warfarina.
El segundo metanálisis fue publicado en Lancet[6] con cifras casi idénticas. Compararon 29.312 pacientes tratados con ACOD y 29.229 con warfarina. Hubo 911 ictus o eventos embólicos sistémicos en el grupo ACOD y 1.107 en el grupo warfarina. El riesgo absoluto de un evento fue de 3,1% para ACOD y 3,8% para warfarina. La reducción del riesgo absoluto fue de 0,7%. Quiere decir que 141 de 142 pacientes en ACOD no se beneficiaron más que los de warfarina, lo que significa que un paciente con FA tiene 96,9% de posibilidad de no-tener un ictus con ACOD y 96,2% de no tenerlo con warfarina.
Por lo tanto, la conclusión principal es que los mensajes deben ser más claros. Si solo se menciona el riesgo relativo da la impresión de que la HIC se reduce en 50% con los ACOD, lo cual no es cierto y causa confusión. Este NNT (Número Necesario a Tratar) debería aplicarse no solo a los ACOD, sino a cualquier nuevo fármaco que se proponga como alternativa en cualquier patología.
En este metanálisis de Lancet no hubo diferencias significativas en sangramiento mayor secundario al tratamiento. Aunque el sangramiento gastrointestinal fue un 0,5% superior con los ACOD, también es cierto que, como ya se planteó, con warfarina la HIC es mucho más grave y más frecuente que con los ACOD.
Esclarecedor y más actual es el metanálisis publicado por Chai-Adisaksopha y colaboradores en 2015[7]. Analizaron trece estudios controlados que incluyeron 102.707 pacientes adultos tratados con anticoagulantes orales para prevenir trombembolismo venoso o ictus en FA. Hubo una reducción estadísticamente significativa del 10% de la mortalidad por cualquier causa y del 50% de la mortalidad por sangramiento mayor en los pacientes con ACOD en comparación con lo que recibieron warfarina.
Recientemente -febrero de 2016- se publicó otro importante metanálisis[8] que investigó la recomendación de ACOD como alternativa a las Heparinas de Bajo Peso Molecular (HBPM) en la prevención de trombosis venosa en cirugía ortopédica, uno de los mayores retos en profilaxis. Se incluyeron 25 estudios fase II y fase III, controlados y aleatorizados (5 evaluaban dabigatrán, 4 apixabán, 6 edoxabán y 10 rivaroxabán) en más de 42.000 pacientes. No hubo diferencias estadísticamente signicativas en el riesgo de sangramiento mayor, fatal o intracraneal, ni en el de complicaciones hemorrágicas entre los pacientes que recibieron profilaxis con HBPM o con ACOD.
Revisiones actuales del tratamiento del tromboembolismo venoso ratifican que en los estudios Fase 3 publicados, los ACOD además de no ser inferiores a la terapéutica convencional (HBPM seguidas de antagonistas de la vitamina K), parecen ser probablemente más seguros, y estos resultados favorables se confirmaron en grupos específicos como ancianos, enfermos muy débiles y de extrema fragilidad. Sin embargo, subgrupos como pacientes con cáncer o riesgo elevado de embolismo pulmonar, han sido muy escasos en los estudios publicados, por lo que requieren más investigación clínica específica[9].
Este nuevo tiempo en la terapéutica anticoagulante oral también ha sido tomado en consideración por la revista Chest, ya que incluyó los ACOD en la décima edición de sus conocidas pautas antitrombóticas, edición 2016[10], en las cuales se sugiere el uso de ACOD para el tratamiento prolongado de los pacientes con ETV sin cáncer, como primera elección, con el mismo grado de recomendación (2B o 2C) para cualquiera de ellos: dabigatrán, rivaroxabán, apixabán o edoxabán; seguidos por los fármacos antivitamina K y las HBPM.
Bibliografía capítulo 10.
1 Vilchez JA, Gallego P, Lip GYH. Safety of New Oral Anticoagulants Drugs. Ther Adv in Drug Safe, 2014;5:8-20.
2 Camm AJ, Amarenco P, Haas S, Hess S, Kirchhof P, Kuhls S, et al; XANTUS investigators: A Real-World, Prospective, Observational Study of Patients Treated With Rivaroxaban for Stroke Prevention in Atrial Fibrillation.Eur Heart J 2015 Sep 01;[EPub Ahead of Print].
3 Cohen D. Rivaroxaban: Can we trust the evidence? BMJ 2015; DOI:10.1136/bmj.i575.
4 Mandrola, J. Rivaroxaban: It’s Not Time to Cut the Rope, Yet. TheHeart.org, Feb 9, 2016.
5 Chatterjee S, Sardar P, Biondi-Zoccai G, Kumbhani DJ . New Oral Anticoagulants and the Risk of Intracranial HemorrhageTraditional and Bayesian Meta-analysis and Mixed Treatment Comparison of Randomized Trials of New Oral Anticoagulants in Atrial Fibrillation. JAMA Neurol. 2013;70:1486-1490. doi:10.1001/jamaneurol.2013.4021.
6 Ruff CT, Giugliano RP, Brauwald E, Hoffman EB, Deendayalu N, Ezekowitz MD, et al Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis of randomised trials. Lancet 2014;383:955-62.
7 Chai-Adisaksopha C, Hillis C, Isayama T, Lim W, Iorio A, Crowther M. Mortality outcomes in patients receiving direct oral anticoagulants: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Thromb Haemost. 2015;13:2012-2020.
8 Riva N, Dentali F, Permunian ET, Ageno W. Major Bleeding and Case Fatality Rate with the Direct Oral Anticoagulants in Orthopedic Surgery: A Systematic Review and Meta-Analysis.Semin Thromb Hemost. 2016 Feb;42(1):42-54.
9 Becattini C, Agnelli G. Treatment of venous thromboembolism with new anticoagulant agents. J Am Coll Cardio, 2016;67(16):1941-55.
10 Kearon C, Aki ES, Ornelas J, Blaivas A, Jimenez D, Bounameaux H, et al. Antithrombotic Therapy for VTE disease. CHEST Guideline and Expert Panel Report. Chest, 2016; 149(2):315-352.