Conclusiones y consideraciones finales
¿Estamos preparados para abandonar los cumarínicos?
¿Estamos ante la despedida definitiva a los agentes antivitamina-K?
No cabe duda respecto a que los ACOD están reemplazando progresivamente a los cumarínicos como anticoagulantes orales para el tratamiento a largo plazo, pero en este momento es prudente recordar que hay una cantidad significativa de pacientes con Fibrilación Auricular (FA) -más de 33 millones de pacientes en el mundo- que representan el 0,5% de la población mundial, y con el aumento de la expectativa de vida que conlleva al envejecimiento poblacional, habrá un aumento exponencial de casos, millones de los cuales ocurrirán en países del tercer mundo que no podrán acceder a los ACOD, debido exclusivamente a su precio, que es muy superior al de warfarina o similares.
Los costos mensuales de tratamiento a la menor dosis útil recomendada son, sin incluir el control de INR: [1]
Actualmente, más del 90% de los pacientes con tratamiento anticoagulante oral en todo el mundo, recibe warfarina u otro cumarínico (proporción 13/1); más de la mitad lo tolera muy bien y se mantiene estable con este anticoagulante.
Los cumarínicos se han utilizado por más de 50 años sin efectos serios fuera de la coagulación, mientras que continúa siendo una incógnita la posible aparición de efectos adversos a largo plazo con los ACOD.
Los comentarios sobre los últimos metanálisis no significan que los ACOD no son recomendables, sino que en el 99% de los casos son clínicamente equivalentes a la warfarina.
Un estudio hecho en Dinamarca1a entre 2011 y 2013, que incluyó 18.611 pacientes con FA no-valvular de novo, reportó que rápida y progresivamente se está administrando menos la warfarina y con mayor frecuencia los ACOD; en esta cohorte solo el 53% recibió warfarina como anticoagulante inicial, 38% dabigatrán, 7% rivaroxabán y 1% apixabán.
Los pacientes con mayor edad, género femenino e ictus previo, recibieron ACOD con más frecuencia, mientras que aquellos con insuficiencia renal, infarto del miocardio e insuficiencia cardiaca, fueron tratados de inicio con warfarina. Los pacientes con más comorbilidades fueron tratado inicial y preferentemente con rivaroxabán o apixabán.
En forma imparcial, se acepta que los ACOD tiene ventajas prácticas importantes: son fáciles de administrar, no tienen interacciones con la dieta y muy pocas con otros fármacos (quinidina y eritromicina, entre otros) y, en vista de que no todos los pacientes evolucionan bien con warfarina, los ACOD son una alternativa válida y obligatoria en esos casos.
Cada paciente debe ser evaluado en forma individual para decidir si se trata con un ACOD y en qué dosis, así como conocer su función renal y demás características de su cuadro clínico.
Por supuesto que hay pacientes que a pesar del costo, prefieren recibir un ACOD para poder llevar una vida social más “normal”, comer y beber sin tener que modificar su estilo de vida ni estar pendiente de la alteración de su INR. Es una decisión personal válida, ya que los resultados clínicos, eficacia y seguridad de warfarina y ACOD son prácticamente equivalentes.
Es curioso que en general, a los pacientes no les molesta tanto el control del INR como la preocupación por las complicaciones hemorrágicas secundarias al tratamiento; incluso les preocupan más que la posibilidad de eventos isquémicos, lo cual aplica tanto para warfarina como para los ACOD. Aceptan mejor un 2,8% de riesgo de ictus no-fatal, un 2,2% de IM no-fatal o un 3,4% de riesgo de muerte cardiovascular, antes que un 1% de riesgo de hemorragia fatal .
Es importante insistir en que las complicaciones hemorrágicas con los ACOD son significativamente menos frecuentes que con los antivitamina-K. Un metanálisis con los 12 mayores estudios clínicos de ACOD vs warfarina en la prevención de ictus en FA y en el tratamiento de la Trombosis Venosa Profunda (TVP) aguda, que incluyó más de 102.000 pacientes, concluyó que en el grupo que recibió ACOD el sangramiento grave fue un 30% menor, la hemorragia intracraneal fue más del 50% menor y el sangramiento fatal alrededor del 50% menor que en el grupo tratado con warfarina [2].
Es importante señalar que aquellos pacientes en tratamiento con anticoagulantes orales que sufren una complicación hemorrágica gastrointestinal y sobreviven los primeros 90 días, deben reiniciar el tratamiento antitrombótico para reducir tanto la mortalidad como el riesgo de retrombosis [3].
En cuanto a los cuatro ACOD comercializados en la actualidad, es imposible afirmar con certeza cuál es superior, ya que no hay estudios comparativos directos entre ellos (de momento, esto no parece ser del interés de las compañías farmacéuticas que los fabrican). Cualquier recomendación se basaría más en opiniones que en hechos. Estudios recientes en prevención de ictus en FA resaltan la necesidad de trabajos comparativos entre ellos, pues es difícil hacer una recomendación particular en base a datos de estudios indirectos basados en la comparación de los ACOD con warfarina.[4] ,[5]
Para algunos, el hecho de que los ACOD causan menos hemorragias intracraneales que la warfarina –en especial en pacientes con hipertensión severa- aún cuando pueden tener más hemorragias gastrointestinales, es motivo suficiente para hacer el cambio. Aunque no está muy clara la razón para que produzca más hemorragias intracraneales lo más probable es que se deba a que la warfarina cruza la barrera hematoencefálica mejor que los ACOD [6].
Conviene resaltar que “tratamiento estable” significa que el paciente mantiene un INR en rango terapéutico, ya que se ha informado que cuanto más tiempo esté fuera de rango, sea por encima o por debajo, mayor será la posibilidad de que ocurra daño cerebral (demencia), al menos en pacientes con FA, probablemente por microembolismos o microhemorragias cerebrales durante los períodos con INR fuera de rango [7], [8], en especial cuando el anticoagulante se asocia a la administración de antiplaquetarios [9].
Hay autores que opinan que se debe recomendar el uso de ACOD solo si el paciente es confiable (por ejemplo, no es demasiado mayor para seguir adecuadamente el tratamiento) o recibe medicamentos que interactúan con warfarina. Lo mismo se aplicaría para los pacientes que no pueden mantener un INR estable o, en los que a pesar de un buen control del INR, hayan presentado complicaciones trombóticas o hemorrágicas. Esto último sería discutible ya que no hay recomendaciones específicas. En la mayoría de los estudios clínicos, se excluyeron los pacientes con antecedentes hemorrágicos.
Por último, habrá médicos que se sentirán más seguros con warfarina porque la han usado durante años, con eficacia clínica indiscutible, y saben que en caso de hemorragia cuentan con antídotos comprobados, que todavía no están disponible universalmente para los ACOD.
En 2013, se describió una escala para evaluar la posibilidad de mal control con el INR: Score SAMe-TT2R, (Sexo femenino, Edad <60 años, historia médica [más de 2 enfermedades asociadas], tratamiento [drogas que interaccionan, como amiodarona], tabaquismo y raza [doblan el riesgo]), que bien pudiera aplicarse para decidir si administrar warfarina o ACOD en un paciente dado [10].
La utilidad de esta escala ha sido probada en un estudio reciente[11] que, aunque mejorable y con las limitaciones de ser retrospectivo, muestra que su fácil uso pudiera predecir la calidad del control anticoagulante con warfarina, monitorizado por el INR, así como el riesgo combinado de muerte o eventos hemorrágicos y tromboembólicos graves.
Un artículo publicado en JAMA 2015 enfatiza la importancia de la información al paciente, en especial a los de mayor riesgo, de la adherencia al tratamiento que en los estudios está alrededor del 70-80%, al menos para dabigatrán [12], lo que pone sobre la mesa de nuevo la posibilidad de que una hipotética monitorización de los ACOD pudiera mejorar su ya probada eficacia.
La adherencia al tratamiento es crucial en toda medicación que se administra por largo tiempo en enfermedades crónicas. Un estudio de 2015 sugiere que los agentes que se administran cada 12 horas, como los ACOD, pudieran tener menos picos de sub o sobre tratamiento, por el mayor impacto que puede tener sobre el efecto anticoagulante olvidarse de una dosis cada 24 horas [13].
En general, pudiera recomendarse que todo paciente que vaya a iniciar tratamiento anticoagulante oral de novo, que no tenga contraindicaciones (nefropatía p.ej), o resida en lugares donde el control de INR sea difícil o poco accesible, y no tenga problemas económicos, debe iniciar el tratamiento con algún ACOD.
En pacientes que ya están recibiendo warfarina sin problemas, mantengan un INR estable, presenten disfunción renal severa, sean portadores de una válvula mecánica o no hayan presentado eventos trombóticos durante el tratamiento, deben seguir con este cumarínico.
Si en un paciente en tratamiento bien controlado con warfarina y con INR en rango terapéutico, se diagnostica TVP (una vez descartada malignidad oculta y poca adherencia al tratamiento), debe tratarse con Heparinas de Bajo Peso Molecular (HBPM) por al menos un mes, y luego reevaluar si continua con warfarina o se pasa a un ACOD.
Es necesario insistir sobre la importancia de mantener un rango terapéutico estable, pues un análisis reciente mostró que a los 6 meses de comenzar el tratamiento con warfarina para la prevención de ictus en FA, apenas un 48% de los pacientes se mantenía dentro del rango terapéutico, en aquellos centros o médicos tratantes con 5 o menos pacientes en control; mientras que en los que tenían entre 60 y 70 pacientes, el rango terapéutico se mantenía en más del 60% de los controles. La observación de la variabilidad del INR es muy importante, pues en aquellos pacientes que es muy amplia, la frecuencia de complicaciones isquémicas y hemorrágicas es mucho mayor [14].
En países como Suecia, que tienen lo que parece ser el mejor control del tratamiento con warfarina del mundo, con casi un 70% de los pacientes con INR estable, la warfarina sigue siendo una alternativa muy válida en la prevención del ictus en FA no-valvular estabilizada. Solo aquellos pacientes con daño renal o que toman antiplaquetarios concomitantemente, mostraron peores resultados [15].
Es curioso pero el estatus socioeconómico del paciente también es relevante, ya que los de un estatus superior tienden a estar mejor controlados que los de menores posibilidades económicas [16], al menos en Estados Unidos.
Es necesario subrayar la importancia de evitar complicaciones hemorrágicas con el uso de los anticoagulantes orales, sea cual sea, porque el sangramiento grave se asocia con aumento significativo del riesgo de muerte, ictus isquémico o infarto del miocardio, especialmente si hay insuficiencia cardíaca congestiva, y eso parece aplicarse tanto a la warfarina como a los ACOD (reportado al menos con apixabán) [17].
Sin embargo, un metanálisis reciente demostró que los ACOD disminuyen la mortalidad secundaria a eventos hemorrágicos graves, en especial en pacientes con FA; además se planteó que cuentan con buen perfil de seguridad, aún sin tener disponibles antídotos específicos en forma universal [18].
Nuevos estudios apoyan la mayor seguridad de los ACOD en comparación con la warfarina, en pacientes con FA [19].
En la actualidad no se recomiendan en niños, embarazadas (en las que las heparinas siguen siendo el anticoagulante de elección) ni en pacientes con valvulopatías o reemplazo valvular, por lo que se requieren investigaciones en estas patologías. El primer estudio prospectivo de ACOD en niños está en marcha [20].
En cuanto a la administración concomitante de ACOD o warfarina con aspirina u otros AINES, se debe tener cautela porque estos aumentan la posibilidad de complicaciones hemorrágicas [21].
Otro punto por dilucidar en un futuro próximo [22], se relaciona con las posibles diferencias étnicas para usar alguno de los ACOD, dado que las enzimas CYP, responsables de su metabolismo (al menos con rivaroxabán), han mostrado diferencias con warfarina [23], [24].
El interés en los ACOD se mantiene y, como se citó en el Capítulo 3, nuevos compuestos como otamixabán, darexabán y betrixabán (todos anti-Xa) están siendo estudiados.
Sobre betrixabán (Portola Pharmaceuticals) se publicó recientemente un estudio sobre prevención del tromboembolismo venoso, en pacientes hospitalizados por enfermedades agudas; se comparó enoxaparina subcutánea (40mg/día) durante 10+ 4 días, seguida de betrixabán 80mg/día vía oral, por 35 a 42 días, con las mismas dosis de enoxaparina seguidas de placebo de este ACOD por el mismo período de tiempo. En los pacientes que tenían niveles elevados de dímero-D no hubo diferencia significativa entre los que recibieron placebo o betrixabán26, aunque el análisis de cohortes sugiere que nuevos estudios podrían demostrar la eficacia real de betrixabán en la prevención de tromboembolismo venoso en pacientes hospitalizados.
En conclusión, aunque la incorporación de los ACOD a la práctica médica diaria para el tratamiento oral de la trombosis es indetenible y son fármacos muy útiles que llegaron para quedarse, todavía se requieren tiempo y evidencias que permitan despedirse definitivamente de los cumarínicos.
Bibliografía capítulo 11.
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